成果推介 | 立体多功能共价探针分子库及新靶点发现平台

该成果负责人刘顺英教授长期以来从事于有机合成方法学导向的新靶点及原创性药物发现研究，基于含氮活泼中间体化学，开发了系列高效一锅多模块合成方法和技术，并应用于原创性靶点和药物发现研究，主要包括：（1）开发高效一锅合成方法，构建自有知识产权、结构全新的立体多样性共价分子库；（2）基于库分子结构，开发了一种免蛋白标记和免同位素标记的高效蛋白质组学策略（SDCP-ABPP），用于快速、高效、低成本靶点鉴定，目前针对系列罕见肿瘤发现了3个潜在药物新靶点；（3）基于所发现新靶点和库分子开展1.1类新药物发现研究，发现了3个候选药物分子。

相关研究成果发表于Sci. Adv.，Angew. Chem. Int. Ed.，Chem. Sci.，Chem. Commun.，Org. Lett. 和药物化学顶级期刊J. Med. Chem.等国际一流学术期刊，共发表论文98篇；参与编写专著《创新药物合成》1章；主持国家自然科学基金面上成果3项；主笔翻译国家“十三五”重点图书《现代药物合成》一书。刘顺英教授曾获2016年上海市自然科学一等奖（第2完成人）、2009年教育部自然科学二等奖（第3完成人）和2016年中国侨联“高效药物合成技术创新团队”奖（第3完成人）。

团队核心成员有李坤教授（紫江优秀青年学者）、朱通教授（国家优秀青年基金获得者、紫江优秀青年学者）、张伟滨教授（上海交通大学医学院附属瑞金医院骨科主任）、孙东辉（华东师范大学在读博士）、徐怿恺（华东师范大学在读硕士）。

新靶点类原创新药是21世纪国家生物医药行业重点发展领域，也是国际经济科技竞争支柱产业，是一个国家科技发展最高水平的综合体现，同时也是我国“十五五”发展规划纲要中提出的生物医药产业从“大”到“强”转型的最重要方向之一。新靶点发现是原创药物发现基石，是高成本、长流程、多学科交叉、费时繁琐过程，长达十余甚至上百年，主要包括新靶点识别和新靶点验证两个环节。人类约2.0万个编码基因，而目前开发为有效药物靶点的占比不到5%，导致众多疾病无法开发靶向药物，急需开发高效、低成本、短周期的一体化平台新技术进行药物靶点和原创药物发现。

原创性药物研发从新靶点发现到实现临床转化，最终落地于实体分子，实体分子是原创性新药研发漫长的多环节产业链条中附加值最高、最核心的环节。现有经典遗传学、分子生物学和人工智能等技术只能解决靶点识别、验证或药物发现等单一环节问题，无法提供实体分子，缺少从新靶点识别、验证到后续药物开发的高效一体化实体平台技术。

针对上述关键问题，该成果通过十余年基础研究积累和突破，采用自有原创的含氮活泼中间体一锅多模块合成新化学，结合AI算法优化建库效率，构建了结构多样和复杂性的多功能共价探针分子库（SDCP）；解决了新靶点发现缺少原创性活性工具分子问题，同时基于库分子结构特色，开发了免蛋白标记和免同位素标记的SDCP-ABPP技术，实现了便捷、短周期、低成本识别潜在靶点；此外结合库分子结构的新颖性和复杂性，为后续靶点生物学验证和候选药物开发提供了一体化活性工具分子，基于库分子无限制扩展性，可构建覆盖新靶点识别、验证到药物发现的全链条平台技术。

基于多功能共价探针分子库的一体化新靶点药物发现技术流程示意图

系列库分子构建的高效合成方法、新靶点及候选药物分子，已形成专利墙保护，申请国家发明专利42项，已授权25项。

该特色共价探针分子库已服务于上海和深圳两家制药公司，仅通过少量库分子筛选即分别在抗骨肉瘤和抗衰老领域发现了全新的候选药物分子，并识别其潜在靶点，阐明该库分子为目前临床缺少药物靶点或靶点不明确疾病尤其是罕见肿瘤的原创性药物开发，提供了一种可能的高效、低成本模式。